位于细胞表面的膜蛋白在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用，也是现有60%以上药物的作用靶点。因此，膜蛋白的精准调控对于疾病机制研究、新药研发、临床治疗等均具有重要意义。
2024年3月12日，浙江大学药学院“百人计划”研究员钱玲慧团队在Angewandte Chemie International Edition杂志发表了题为“Targeted Degradation of Cell-Surface Proteins via Chaperone-Mediated Autophagy by Using Peptide-Conjugated Antibodies”的研究论文，报道了一类新型抗体-多肽偶联物（Ab-CMAs），利用分子伴侣介导的自噬（CMA）实现膜蛋白的靶向降解，该过程不依赖细胞表面其他受体或E3连接酶，为膜蛋白“由外到内”的选择性降解提供了全新思路。钱玲慧研究员为该论文的独立通讯作者，浙江大学药学院博士生邵瑾宁为该论文的第一作者，该研究得到了浙江大学药学院曾苏教授、新加坡国立大学姚少钦教授和浙江工业大学葛璟燕教授的指导与支持。
Ab-CMA技术在温和条件下将靶向伴侣介导自噬的多肽共价偶联至商业化单克隆抗体（如靶向EGFR、PD-L1或HER2的单抗），在不同细胞系中实现了浓度、时间依赖型的靶标降解。机制研究结果显示，Ab-CMA介导的膜蛋白降解过程高度依赖CMA通路的关键标志物——LAMP2A和Hsc70，且能被溶酶体抑制剂有效阻断，提示Ab-CMA通过分子伴侣介导的自噬促使细胞表面膜蛋白实现“由外到内”的靶向降解。该体系在荷瘤小鼠模型中的肿瘤抑制效果也显著优于未修饰抗体，为单抗药物靶向治疗效果的提升提供了新策略。
综上，Ab-CMA开辟了基于“分子伴侣介导的自噬”的膜蛋白靶向降解新模式，具有普适性和模块化等优点，为膜蛋白的功能研究及相关疾病治疗提供了新思路。
（文章来源 浙江大学药学院）
